,同时充任皇上的日讲官。正德二年(1507)开始担任礼部右侍郎,不久转任左侍郎,五年升任尚书。武宗当时沉浸在游佚、享乐中间,早朝、日讲都耽搁了。费宏上书请求皇上勤于政事,努力学习,听取忠言,武宗回答说知道了。鲁王府邹平王的儿子当赮本当继承父亲的爵位,却被他的弟弟当凉夺走,事已过去几年了,费宏还是根据当赮的奏书,依法加以改正。当凉恼了,诬告费宏接受了贿赂,费宏却没被吓倒。第二年十二月份,武宗让费宏兼任文渊阁大学士,参与国家机密大事。不久加官太子太保、武英殿大学士,升任户部尚书。
武宗宠用的宦官钱宁暗里和宸濠勾结。他想和费宏结交,就赠送彩币及别的珍玩给费宏,费宏拒不接受,钱宁又羞又气。宸濠打算恢复护卫军和屯田,用车子装了数万两白银对朝廷中的权贵广为贿赂,由钱宁和兵部尚书陆完在京城做主送人。费宏的堂弟、编修费肕的妻子与宸濠的妻子是姊妹,费肕知道这事就告诉了费宏。费宏入朝时,陆完迎着问道:“宁王请恢复他的护卫军,可以吗?”费宏问“:不知当时因为什么取消他的护卫兵?”陆完说“:现在恐怕不能不准许他吧。”费宏严厉地拒绝了。等到中官把奏本送到内阁里来,费宏极力说不应当准许他,但是诏书最后还是准了宸濠的请求。于是宸濠与钱宁一样都痛恨费宏。钱宁几次暗中找茬都没有抓到什么把柄,后来因为御史余珊曾经弹劾费肕,认为他不应该留在翰林院,所以钱宁就把费肕留在翰林院作为费宏的罪,从宫中传下圣旨,责令费宏说明情况。费宏请求退休,朝廷下令要费肕一起退休。钱宁派人骑马悄悄跟在费宏后边,到临清时烧掉了他坐的船,连行李都全部烧没了。费宏回到家,关上房门不与宾客往来。宸濠又谋求结交他,费宏谢绝了,宸濠更加恼怒。正好费宏的族人与本乡的一个坏人李镇等打官司,宸濠暗中纵使李镇害费宏。李镇等于是就占据有利地势造起反来,率领手下攻打费氏。寻找费宏没找到,抓住那些同他打官司的费家人,就把他们肢解了,又挖了费家祖先的坟墓,毁了他的家。后来远近抢掠,人数发展达到三千。费宏派人到朝廷告状,朝廷下令巡抚孙燧调查情况以后,才派兵加以消灭。
宸濠败亡后,谏官们争着上书请求召用费宏。世宗即位以后,派遣行人到家中去召费宏出来,加官少保,入内阁中辅佐朝政。费宏办事稳重,识大体,熟悉国家的旧事。他与杨廷和、蒋冕、毛纪同心协力,辅佐世宗,曾几次劝世宗革除武宗时的弊政。对于“大礼”的争论,群臣竭力与世宗对抗,世宗受不了,费宏揣摩到了世宗的心思,只是在大家的上书里签过名,没有进行过单独的谏劝,因此世宗心里喜欢他这样的人。等到廷和等离位后,费宏就成为首辅大臣。世宗加封他为少师兼太子太师、吏部尚书、谨身殿大学士,对他的委任很是周到。户部讨论征收正德年间拖欠的田赋,费宏和石王缶、贾咏上书请断自正德十年(1515)以后。世宗听从了。不久,世宗因为各地出现的灾异,指示群臣修身反省。费宏等于是上书说:“陛下用度不加节制,工役没完没了。京畿内的田地有一半变成了皇庄,内库的收入要求超过以前的一倍。太仓里边没有三年所需的积蓄,可是宫廷闲杂人员一天天增多。京营的兵额不足十万,还不停地调派去做工役。正直的大臣被问罪,得不到原谅,谏官做本份的工作,您竟然大加诘问。按律该杀的人几经审判至今不加正法,罪行已经无法狡辩的恶人却忽然传下圣旨把他赦免了。您想求得天地和合却召来鬼神埋怨,原因并不是一个方面的。”世宗称赞了他,自行引咎,但终究没能采用他的意见。后来大同发生兵变,张璁请加以讨伐。费宏说:“讨伐能得胜时,玉石俱焚;如果不能取胜,叛兵就会据城自守,那时将大大损害朝廷的声威。不如静观事态的改变,慢慢地规划此事。”事情不久果然平息了。