有冒犯,马上报告慈圣皇太后。慈圣皇太后管教皇帝很严格,每次责备他,就说“:假使张先生知道了,会怎么样?”因此皇帝很害怕居正。等到皇帝逐渐长大,心中就开始厌烦。乾清宫小宦官孙海、客用等人引导皇帝游玩戏耍,都被皇帝宠爱。慈圣皇太后派冯保把孙海、客用抓起来,杖责后驱逐了他们。居正又逐条列举这些小内侍的罪恶,请求贬逐他们,指令司礼和内侍们自己陈述,皇帝裁定他们的去留。张居正还趁机劝告皇帝戒除游玩和宴乐重视起居,精神专注以便增添圣上的后代,节制赏赐以便减少浪费,拒绝珍玩以便养成好习尚,亲理国事以了解政治事务,勤奋学习以便资助治理朝政。皇帝受太后的逼迫,没办法,都答复可以,但是内心很恨冯保和张居正。
皇帝刚开始主持朝政,居正曾编纂古代治乱的事例一百多条,绘有图画,用通俗的话进行解释,让皇帝容易理解。现在,又嘱咐儒臣记录太祖列圣的《宝训》、《实录》,分类编成书,共有四十条例:创业艰难,励精图治,勤奋学习,崇敬上天,效法先祖,保护百姓,谨慎祭祀,崇尚孝敬,开创好风尚,注意起居,戒除游荡,端正皇后和妃子的住处,教育太子,和睦宗族、藩国,亲近贤臣,远离奸邪的人,接受劝告,治理财产,遵守法律,告诫禁忌,办实事,端正纲纪,审察官吏,固定职位,加重地方太守县令的职权,驾驭亲幸的人,正确对待外戚,重视农业,提倡教化,明确赏罚,讲求诏书和命令的信用,慎重处理名分,裁减贡物和献祭,慎重地赏赐,敦促节俭,刑罚和狱审要慎重,表彰功德,摒弃异端,整顿武备,防御北方少数民族。其中的话语很警诫人,张居正请求在皇帝读经的空暇为他讲解。并奏请设置皇帝起居注,记录皇帝的言行和朝廷内外的事情,每天派四名翰林官负责,及时著文做诗,准备皇帝顾问。皇帝都用最高级别的诏令颁行。
张居正自从违反守丧礼制后,更加偏激放纵。大多数因为自己的爱憎,对官员进行罢免或晋升。他左右办事的人大都通晓贿赂活动。冯保的门客徐爵被提拔为锦衣卫指挥同知,负责南镇抚司事。张居正的三个儿子都在科举考试中列为上等。仆隶出身的游七出钱买官,有功劳的皇族亲戚和文武大臣很多人同他交往,缔结姻亲。游七衣冠整齐地拜见张居正,被列入士大夫中。世人因此更加厌恶张居正。
没多久,张居正患病。皇帝频繁地颁发圣旨询问他的病情,拿出很多银两和丝帛给他做医药费。经过四个月没好转,朝廷众臣一齐斋戒替他祈祷。南都、秦、晋、楚、豫的大官吏,没有不建造祭坛的。皇帝指令张四维等人处理内阁中细微的事务,大事情立即赶到张居正家中请他定夺。居正起初自己处理,后来很疲惫不能全部审阅,却不让张四维等人掺和。等到病情加重,请求辞官回乡。皇帝又颁布最高级别的诏书安慰、挽留他,称他为“太师张太岳先生”张居正考虑到自己不能康复,推荐以前礼部尚书潘晟和尚书梁梦龙,侍郎余有丁、许国、陈经邦。不久,又推荐尚书徐学谟、曾省吾、张学颜,侍郎王篆等人可以担当大任。皇帝将张居正的推荐书贴在内宫屏风。潘晟、冯保接受别人的请托,强迫要张居正推荐。当时居正已经很昏聩,不能自主。等到他死去,皇帝因他而中止朝见,下诏以九坛进行祭祀,把他看成国公兼师傅。居正先因六年考绩满,特别加封中极殿大学士;满九年考绩,赏赐他坐蟒官服,加封左柱国,荫庇一个儿子为尚宝丞;因为皇帝婚娶大礼,增加他一百石年俸,录用做锦衣千户的儿子为指挥佥事;满十二年考绩,加封为少傅;因为辽东的大捷,晋升为太师,增加二百石年俸,儿子由指挥佥事提拔为同知。现在,追赠上柱国,谥号文忠,皇帝命令四品京官,锦衣堂的长官,司礼太监护送他的灵柩返乡安葬。从此张四维开始主持朝政,与居正推荐的王篆、曾省吾等人关系恶化。
开始,皇帝宠幸的宦官张诚遭冯保厌恶被贬出京都。皇帝派他秘密地调查冯保和张居正。现在,张诚重返皇宫,详尽地告发他们两人相互勾结骄横恣肆的情况,并称他们的宝藏超过天府。皇帝为此动心。皇帝的左右侍从也都揭发冯保的过失与罪孽,张四维的门徒御史李植极力诉讼徐爵与冯保通奸行诈的多条罪状。皇帝在皇宫拘捕了冯保,把徐爵逮捕投入诏狱。贬斥冯保到南京的御居中供事,登记他家的全部金银珠宝,数额达万计。皇帝怀疑张居正也蓄藏很多,心中更加不高兴。言官弹劾王篆、曾省吾的同时也弹劾居正,王篆、曾省吾都被治罪。刚受提拔的人更加积极地攻击张居正。皇帝下诏剥夺了他的上柱国、太师封号,又剥夺了谥号。所有由张居正推荐的人,都被贬职削官。皇帝召回吴中行、赵用贤等人,担当不同的官职。刘台也被追封官职,偿还财产。御史羊可立又继续追究居正的罪行指责居正捏造辽庶人宪火节的狱案。庶人的妃子趁机奏疏辩白冤屈,而且称:“庶人以万计的钱财,都被居正吞食。”皇帝命令司礼张诚和侍郎丘木舜偕同锦衣指挥、给事中到居正家登记。张诚等人将到,荆州守令事先登记人口,锁闭居正的家门,子女们大都逃进空屋中躲避。等到门开,饿死的有十多人。张诚等将居正几个儿子兄弟的家藏全部搜出,获得万两黄金,十多万两白银。居正的长子礼部主事张敬修忍受不了刑罚,自己屈招寄存二十万两白银在曾省吾、王篆和傅作舟等人那里。不久自缢身亡。事情传出,申时行等人同六卿大臣联合奏疏,请求皇帝稍稍宽缓居正家人;刑部尚书潘季驯的奏疏最激动直切。皇帝下诏保留一所空宅、十顷田,赡养居正的母亲。但是御史丁此吕又追究科举考场的事情,称高启愚用舜、禹命题,是为皇帝让位张居正制造理论根据。尚书杨巍等人与他辩驳。丁此吕被调出京都。高启愚被削免官籍。后来的议论者又不断攻击居正。皇帝下诏全部削免居正的官衔品级,剥夺从前赏赐的玺书、四代封赠的荣誉称号,把居正的罪状向天下公告,称应当剖棺戮尸姑且宽免。他的弟弟都指挥张居易,儿子编修张嗣修,都被发配戍守瘴气缭绕的边关。