当是时，李自成潜伏陕右，贺一龙、左金王等四营梁汉东，嗣昌专剿献忠。献忠屡败于兴安，求抚，不许。其党托天王常国安、金翅鹏刘希原来降，献忠走川，良玉追之。嗣昌牒令还，良玉不从。十三年二月七日，与陕西副将贺人龙、李国奇夹击献忠于玛瑙山，大破之，斩馘三千六百二十，坠岩谷死者无算。其党扫地王曹威等授首，十反王杨友贤率众降。是月也，帝念嗣昌，发银万两犒师，赐斗衣、良、金鞍各二。使者甫国门，而玛瑙山之捷至，大悦，再发银五万，币帛千犒师。论功，加太少保。而湖广将张应元、汪之凤败贼石坝，获其军师。四川将张令、方国安败之千江河。李国奇、贺人龙等败之寒溪寺、盐井。川、陕、湖广诸将毕集，复连败之黄墩、木瓜溪，军声大振。汝才、登相求抚，献忠持之，敛兵南漳、远安间，杀安抚官姚宗中，走大宁、大昌，犯巫山，为川中患。献忠遁兴安、平利山中，良玉围而不攻，贼得收散亡，由兴安、房县走白羊山而西，与汝才等合。嗣昌以群贼合，其势复张，乃由襄赴夷陵，扼其要害。帝念嗣昌行间劳苦，赐敕发赏功银万，赐鞍二。罢郧抚治王鳌永，诏废将猛如虎军前立功。黄得功、宋纪大破贼商城，贺一龙五大降而复叛。郑嘉栋、贺人龙大破汝才、登相开县。汝才偕小秦王东奔，登相越开县而西，自是二贼始分。

十月朔，嗣昌大誓三军，督理中官刘元斌，湖广巡抚方孔召，总兵官左良玉、陈洪范等毕会。贼贺一龙等掠叶，围沈丘，焚项城之郛，寇光山。副将张琮、刁明忠率京军逾山行九十里，及其巢。先驱贼，殪绛袍而驰者二人，追奔四十里，斩首千七百五十。嗣昌称诏颁赐。十一月，兴世王王国宁以众千人来归，受之于襄，其妻樊城。表良玉平贼将军。诸将积骄玩，无斗志。献忠、罗汝才、惠登相等八营遁郧、兴安山间，掠南漳、谷城、房、竹山、竹溪。嗣昌鞭刁明忠，斩监军佥事殷大白以徇。檄巡抚方孔召遣杨世恩、罗万剿汝才、登相，全军覆于香油坪。嗣昌劾逮孔召，奏辟永州推官万元吉为军前监纪，从之。

自贼再川，诸将无一邀击者。嗣昌

帝又采副将杨德政议，府汰通判，设练备，秩次守备，州汰判官，县汰主簿，设练总，秩次把总，并受辖于正官，专练民兵。府千，州七百，县五百，捍乡土，不他调。嗣昌以势有缓急，请先行畿辅、山东、河南、山西，从之。于是有练饷之议。初，嗣昌增剿饷，期一年而止。后饷尽而贼未平，诏征其半。至是，督饷侍郎张伯鲸请全征。帝虑失信，嗣昌曰：“无伤也，加赋于土田，土田尽归有力家，百亩增银三四钱，稍抑兼并耳。”大学士薛国观、程国祥皆赞之。于是剿饷外复增练饷七百三十万。论者谓：“九边自有额饷，概予新饷，则旧者安归？边兵多虚额，今指为实数，饷尽虚糜，而练数仍不足。且兵以分防不能常聚，故有练之议，练而其余遂不问。且练仍虚文，边防愈益弱。至州县民兵益无实，徒糜厚饷。”以嗣昌主之，事钜莫敢难也。神宗末增赋五百二十万，崇祯初再增百四十万，总名辽饷。至是，复增剿饷、练饷，额溢之。先后增赋千六百七十万，民不聊生，益起为盗矣。

当是时，诸士居山谷，罹炎暑瘴毒，故十二三。京兵之在荆门、云南兵之在简坪、湖广兵之在蝗坡者，久屯思归，夜亡多。关河大旱，人相，土寇蜂起，陕西窦开远、河南李际遇为之魁，饥民从之，所在告警。嗣昌以闻。帝发帑金五万，营医药，责诸将兵。而陕之长武，川之新宁、大竹，湖广之罗田又相继报陷。嗣昌乃下招抚令，为谕帖万纸，散之贼中。七月，监军孔贞会等大破汝才丰邑坪。其党混世王、小秦王率其下降，贼魁整十万及登相、王光恩亦相继降，于是群贼尽萃于蜀中。嗣昌遂川，以八月泛舟上，谓川地厄，诸军合而蹙之，可尽殄。而人龙以秦师自开县噪而西归，应元等败绩于夔之土地岭，献忠势复张，汝才与之合。闻督师西，遂急趋大昌，犯观音岩，守将邵仲光不能御，遂突净，陷大昌。嗣昌斩仲光，劾逮四川巡抚邵捷。贼遂渡河至通江，嗣昌至万县。贼攻州不下，嗣昌至梁山，檄诸将分击。贼已陷剑州，趋保宁，将由间汉中。赵光远、贺人龙拒之，贼乃转掠，陷梓潼、昭化，抵绵州，将趋成都。十一月，嗣昌至重庆。贼攻罗江，不克，走绵竹。嗣昌至顺庆，诸将不会师。贼转掠至汉州，去中江百里，守将方国安避之去，贼遂纵掠什邡、绵竹、安县、德、金堂间，所至空城而遁，全蜀大震。贼遂由下简州、资。嗣昌征诸将合击，皆退缩。屡征良玉兵，又不至。贼遂陷荣昌、永川。十二月，陷泸州。

昌乃荐四川巡抚傅宗龙自代。帝命嗣昌议文武诸臣失事罪，分五等：曰守边失机，曰残破城邑，曰失陷藩封，曰失亡主帅，曰纵敌。于是中官则蓟镇总监邓希诏、分监孙茂霖，巡抚则顺天陈祖苞、保定张其平、山东颜继祖，总兵则蓟镇吴国俊、陈国威，山东倪，援剿祖宽、李重镇及他副将以下，至州县有司，凡三十六人，同日弃市。而嗣昌贬削不及，议益哗。当戒严时，廷臣多请练边兵。嗣昌因定议：宣府、大同、山西三镇兵十七万八千八百有奇，三总兵各练万，总督练三万，以二万驻怀来，一万驻和，东西策应。余授镇监、巡抚以下分练。延绥、宁夏、甘肃、固原、临兆五镇兵十五万五千七百有奇，五总兵各练万，总督练三万，以二万驻固原，一万驻延安，东西策应。余授巡抚、副将以下分练。辽东、蓟镇兵二十四万有奇，五总兵各练万，总督练五万，外自锦州，内抵居庸，东西策应。余授镇监、巡抚以下分练。汰通州、昌平督治二侍郎，设保定一总督，合畿辅、山东、河北兵，得十五万七千有奇，四总兵各练二万，总督练三万，北自昌平，南抵河北，闻警策应。余授巡抚以下分练。又以畿辅重地，议增监司四人。于是大名、广平、顺德增一人，真定、保定、河间各一人。蓟辽总督下增监军三人。议上，帝悉从之。嗣昌所议兵凡七十三万有奇，然民饷绌，未尝有实也。

五月，熊文灿所抚贼张献忠反谷城，罗汝才等九营皆反。八月，傅宗龙抵京，嗣昌解务，还内阁。未几，罗犭英山败书闻。帝大惊，诏逮文灿。特旨命嗣昌督师，赐尚方剑，以便宜诛赏。九月朔，召见平台。嗣昌曰：“君言不宿于家，臣朝受命，夕启行，军资甲仗望敕所司遄发。”帝悦，曰：“卿能如此，朕复何忧。”翊日，赐白金百、大红絺丝四表里、斗衣一、赏功银四万、银牌千五百、币帛千。嗣昌条七事以献，悉报可。四日召见赐宴，手觞三爵，御制赠行诗一章。嗣昌跪诵，拜且泣。越二日，陛辞，赐膳。二十九日抵襄，文灿军。文灿就逮，嗣昌犹为疏辩云。