，遥控着官吏考核的大典，满朝廷的人没有一个敢说话的。”最后诬告袁耀然贿赂刘鸿训谋取御史的职位。皇上虽然责备他扰乱考核大典，但薛国观终究免于检查。然而公众的评论容不下他，不久因归养父亲回家乡。

崇祯三年(1630)秋天，因御史陈其猷的推荐，起用为兵科都给事中。母亲去世，服完丧礼，起用为礼科都给事中，提升太常少卿。九年提拔为左佥都御史。第二年八月授职礼部左侍郎兼东阁大学士，参与机要事务。薛国观为人阴险尖刻，不学无术，少文采。温体仁因为他一向仇视东林党人，秘密地向皇帝推荐，从此得到破格提拔，委以重任。

十一年六月提升礼部尚书。这年冬天，首辅刘宇亮出京督师。薛国观跟杨嗣昌相勾结，陷害罢免了刘宇亮，第二年二月代替他成为首辅。记录剿灭土匪的功劳，加封太子太保、户部尚书，进入文渊阁，记录守城的功劳，加封少保、吏部尚书，进入武英殿。

早先做首辅的人当中，温体仁最适合皇帝的心意，当首辅的时间最长。等到张至发、孔贞运、刘宇亮做首辅，都不是皇帝满意的人选，所以时间不长就罢免了。薛国观当首辅，一切都按照温体仁的所作所为来实行，引导皇帝严峻刻薄，而才智不及温体仁很多，操守也不如他。皇帝开始信任他，接近他，时间长了才发现他的邪恶，于是灾祸就降临了。

当初皇帝设宴召见薛国观，提起朝臣的贪婪。薛国观回答说：“假使厂、卫得到合适人选，谁敢贪婪。”东厂太监王德化在旁边，吓得汗流浃背，从此专门侦察他的隐事。薛国观任用中书王陛彦，而憎恨中书周国兴、杨余洪，因为泄漏诏旨，招致一些有权势的人的弹劾，将他二人下入诏狱。二人老了，死于廷杖之下，他们的家人秘密收集薛国观行贿受贿的事实，报告东厂。而薛国观早先隐藏史翲寄的银子，周国兴、杨余洪两家的人又诱导史翲家的仆役告发这事。皇帝因此得知各种事情，逐渐就不满意他了。

史翲是清苑人。当御史时品行恶劣，喜欢巴结宫中宦官，是王永光的死党。巡按淮、扬，搜刮国库中没收的赃款、罚款十多万两银子装入自己的腰包。辅助巡视盐政又全部拿走前任盐官张锡命贮存的库银二十多万两。等到他以少卿的身份在家闲居，检讨杨士聪弹劾吏部尚书田唯嘉接受周汝弼八千两黄金的贿赂推举他做延绥巡抚，史翲是介绍人，并揭发史翲盗取盐款的事情。史翲得旨表白这事，而有关盐款的事情则请求下诏让淮、扬监督宦官杨显名核实报告。不久张锡命的儿子张沆攻击史翲，给事中张火昆芳弹劾史翲侵吞盗取公款是有证据的。还曾勒索富人于承祖万两银子，事情败露，史翲就派家人携重金又和狡猾的官员商量，企图改变原来的记载。皇帝发怒了，于是将史翲革职。史翲急忙携带数万两银子进入北京，居在薛国观的官邸。阴谋确定后，出来上疏攻击张火昆芳和他的弟弟张炳芳、张炜芳。很多阁臣都顺从史翲，草拟严旨。皇帝不同意，只是剥夺了张火昆芳的官职等候审讯。等到杨显名核实的奏疏报告上来，极力为史翲辩解，但还有六万两银子没办法隐瞒，将史翲下狱。正好发生战争，官司长时间不能结案，在狱中死了。都城的人纷纷传言，说史翲携带的银子都被薛国观据为己有。他的家人证实了这事，事情闹大了。薛国观还极力辩解，说史翲的赃款是党人陷害他，皇帝不听。

皇帝当初担心国家财政不够支出，薛国观请求借款，说：“在外的群僚百官的借款，由我等承担；在内的皇亲国戚的借款，非由皇上决断不可。”于是拿武清侯李国瑞做榜样。李国瑞是孝定太后哥哥的孙子，皇帝祖母的家属。李国瑞薄待庶兄李国臣，李国臣气愤不过，欺骗说：“父亲有资产四十万两，微臣应当得到一半，现在请求拿出来资助国家作为军费。”皇帝开始没有答应他的请求。听了薛国观的话，想全部借他所说的四十万两银子，如不答应就限期严加追查。有人教李国瑞隐藏财产不交，拆毁房屋，将家俱器物陈列到大街上去卖，表示自己没有什么资财。嘉定伯周奎跟他有联系，代他出钱。皇帝发怒，剥夺了李国瑞的封爵，李国瑞受惊吓死了。有关部门追究不已，皇亲国戚人人自危。利用皇帝第五子的病情，勾结宦官宫女，传言孝定太后已升仙为九莲菩萨，在天上责备皇帝轻视外戚，皇帝的每个儿子都将夭折，神降临到皇帝第五子的身上。不久皇帝第五子死，皇帝非常害怕，急忙封李国瑞七岁的儿子存善为侯，将他交纳的金银全部归还了，而怀恨薛国观，等待时机发作。

薛国观一向讨厌行人吴昌时，等到考察选拔时，吴昌时担心薛国观压制自己，凭借他的门人求见薛国观。薛国观假装跟他很友好，答应准备给他第一名，在吏科做官。等到任命下来，只得到礼部主事的官职。吴昌时非常痛恨他，认为他出卖了自己，跟好朋友东厂理刑吴道正商量，揭发丁忧侍郎蔡奕琛行贿薛国观的事实。皇帝听说，更加怀疑薛国观。

崇祯十三年(1640)六月，杨嗣昌外出督师报告了一些事情。皇帝命令草拟谕旨，薛国观于是草拟谕旨进呈。皇帝于是发怒，交给五府九卿科道讨论。掌都督府魏国公徐允祯、吏部尚书傅永淳等人不知道皇帝的意图，议论很轻，请求命令他致仕或闲住。皇帝猜到科道一定会这样说，唯独给事中袁恺没有在意见书上签名，并且上疏追究傅永淳以泄私人感情包庇的罪状，而稍微诋毁薛国观轻狂放肆，嫉妒成性。皇帝不高兴，将奏疏扔到地上说：“这叫什么检举报告！”于是剥夺薛国观的官职，让他回家，皇帝的愤怒还没有平息。