队从开县叫嚷吵闹着向西回去了。张应元等人在夔门土地岭被打败,张献忠势力又强盛起来,罗汝才跟他汇合。听说官军向西开拔,于是急忙向大昌进发,侵犯观音岩,守将邵仲光抵挡不住,于是突击净壁,攻陷大昌。杨嗣昌将邵仲光斩首,弹劾逮捕四川巡抚邵捷春。农民军于是渡河到通江,杨嗣昌到万县,农民军攻巴州不下。杨嗣昌到梁山,传令各将分兵出击。农民军已攻陷剑州,直奔保宁,准备由小路进入汉中。赵光远、贺人龙抵抗,农民军于是转而抢劫,攻陷梓潼、昭化,到达绵州,准备奔向成都。十一月,杨嗣昌到达重庆,农民军进攻罗江,没有攻下,跑到绵竹。杨嗣昌到达顺庆,各将不会师。农民军转攻到汉州,离中江一百里,守将方国安避敌离开,农民军于是肆意抢掠于什邡、绵竹、安县、德阳、金堂之间。所到之处将城市抢劫一空然后离去,整个四川都受到极大震动。农民军于是由水路下简州、资阳。杨嗣昌召集各将合击,都退缩不前。多次征召左良玉的部队,又不到来。农民军于是攻陷荣昌、永川。十二月,攻陷泸州。
自从农民军第二次进入四川,各将没有一个主动出击的。杨嗣昌虽然多次传布檄文,命令得不到执行。当他在重庆时,下令赦免罗汝才的罪行,如果投降就授给他官职,只有张献忠不赦免,将他活捉斩首的赏赐银子一万两,封侯爵。第二天,从办事的大厅到厨房角落到处都写着:“有谁斩督师进献的,赏给他白金三钱。”杨嗣昌感到很惊讶,怀疑左右的人都是盗贼,勒令三天内进兵。正好碰到下雪阻断道路交通,又改变了日期。三次传令贺人龙,贺人龙都不接受命令。当初,杨嗣昌表彰左良玉为平贼将军,左良玉逐渐骄傲起来,杨嗣昌想抬高贺人龙来对抗左良玉。因为玛瑙山的战功没有得到好的报答,贺人龙心怀怨恨,反而把杨嗣昌的想法告诉了左良玉,左良玉心里也不高兴。详情参见《左良玉传》、《贺人龙传》。
杨嗣昌虽然有才能,但喜欢刚愎自用。对于文书信札都亲自过问,过于繁杂琐碎。军队行动一定要自己决定前进或停留,千里等待报告,往往坐失良机。王鳌永曾规劝过他,他不采纳。王鳌永罢官后向朝廷上书说:“杨嗣昌指挥作战已有一年,还没传来荡平盗贼的捷报,这并不是没有谋略计划,而正是由于操心太苦的缘故。天下大事,总领大纲就容易,一个人想面面俱到就困难。况且敌人的情况瞬息万变,现在数千里之间征伐的机宜,全出自杨嗣昌一人之手,文书往返,动不动就超过十天半月,坐失歼敌的时机,难怪过了年还找不到获胜的战斗。在这期间能够出奇制胜的,只有玛瑙山一仗。假如一定要遵守督辅的号令,左良玉应当退守兴安,就没有这次胜利了。微臣以为陛下任命杨嗣昌,不一定让他跟各将一样,同等对待,只看他提拔衡量各将有没有功罪。杨嗣昌驾驭各将,不一定要向每个人都传授机宜,只检查他们的计划方案是不是适当。那么杨嗣昌就不至于操劳过度,自然能够出奇制胜了,何至于拖延时间,拖垮了军队又浪费粮饷啊!”在这之前,杨嗣昌因为各将行动不能统一,采纳幕下评事元吉的建议,任用猛如虎为总统,张应元为副总统。等敌人进入泸州,猛如虎和贺人龙、赵光远的部队到达,敌人又渡过南溪,经过成都,直奔汉州、德阳、绵州、剑州、昭化到达广元,又奔向巴州、达州。各军都很疲惫,只有猛如虎的部队还悄悄地跟在后面。崇祯十四年(1641)正月,杨嗣昌得知敌人一定会离开四川,于是率舟师到云阳,传令各军从陆路追击敌人。贺人龙部鼓噪着向西边前进后,在广元屯兵不前,杨嗣昌能够依靠的只有猛如虎。等到在开县、黄陵城同敌人交战,被打得大败,官兵死亡超过半数。猛如虎突围出来免于一死,马匹、物资、关防全部被叛贼占有。
当初,农民军逃窜南溪,元吉想从小路出梓潼,控制回来的道路等待敌人。杨嗣昌传令各军跟在敌军后面猛追,不能离敌人太远,让敌人从别处逃走了。各将于是全部从泸州出发追赶敌人。敌人回过头来向东逃跑,回来的路上全没有设防,不能够阻止住敌人,杨嗣昌这才后悔没有采纳元吉的建议,农民军于是沿江下夔门,抵达兴山,进攻当阳,侵犯荆门。杨嗣昌到夷陵,传令左良玉出兵,使者往返有十九次之多。左良玉撤走兴山、房县部队直奔汉中,好像有意避开敌军的样子。农民军所到之处,烧旅馆,杀死驻守堤防的士兵,东西间的信息中断。郧阳抚治袁继咸听到农民军到了当阳,赶忙想方设法派出军队。张献忠命令罗汝才跟他纠缠,自己却率领轻骑兵一日一夜急行军三百里,在中途杀死督师的使者,拿走了军符。在二月十一日抵达襄阳近郊,派二十八名骑兵拿着军符先奔跑高喊着督师要调集部队,守城的士兵取过军符与另一半相合就相信了他们,让他们进入城内。到了半夜,在城中起事,襄阳城因此陷落了。
张献忠把襄王捆了丢在堂下,给他酒,说:“我想割杨嗣昌的人头,杨嗣昌在远处。现在借你襄王的头,使杨嗣昌因为失陷封王的土地而伏法,襄王努力喝完这杯酒。”于是杀害了他。不久,渡过汉水,直奔河南,跟贺一龙、左金王各支农民军汇合。杨嗣昌当初以为襄阳是军事重镇,环城挖了三条很深的护城河,造天桥,在城门前设置栅栏,布置精锐士兵设防,进出都要传呼口令,不是军符相合的不能够过桥进城。江、汉之间大小城市数十个,依靠襄阳为天险,敌人竟然出其不意地攻占了它。杨嗣昌在夷陵,惊恐害怕,上疏请求赐死,走到荆州的沙市,听说洛阳已在正月失陷,福王遇害,更加担心害怕,于是不进食。死于三月初一日,终年五十四岁。